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John Rambo (Sylvester Stallone) erfährt, dass Gabriella (Yvette Monreal), die Tochter seiner Haushälterin Maria (Adriana Barraza), von einem Menschenhändlerring entführt wurde, der Teil eines mexikanischen Kartells ist und junge Frauen zur Prostitution zwingt. Rambo, der sich eigentlich nach langen Jahren fern der Heimat, nach all dem Leid, dem Totschlag und den geliebten verstorbenen Menschen, einfach nur in den USA auf einer Ranch zur Ruhe setzen wollte und Gabriella wie ein Vater aufgezogen hat, reist ohne zu zögern nach Süden und schließt sich mit der freien Journalistin Carmen Delgado (Paz Vega) zusammen, deren Schwester ebenfalls von dem Kartell entführt wurde. Mutig nimmt er den Kampf mit den Gangstern auf und muss dabei einiges einstecken. Seiner Vergangenheit und seinen schlimmen Erinnerung kann Rambo einfach nicht entkommen. Er wird keine Gnade zeigen, denn Gabriella ist für ihn ein unglaublich wichtiger Mensch, die Tochter und die Familie, die er nie hatte...