Die ernste, aber tollpatschige New Yorker FBI-Agentin Sarah Ashburn (Sandra Bullock) ist eine Einzelgängerin. Sie hat keine Freunde und wird regelmäßig von ihren Kollegen aufgezogen. Um einen Drogenbaron, der in Boston sein Unwesen treibt, dingfest zu machen, wird sie dorthin versetzt und man stellt ihr die einheimische Streifenpolizistin Shannon Mullins (Melissa McCarthy) zur Seite. Sarah ist davon überhaupt nicht begeistert und fühlt sich überrannt. Auch die resolute Shannon ist von ihrer neuen Kollegin wenig angetan, denn auch sie hat mit zwischenmenschlichen Beziehungen einige Schwierigkeiten und hatte ebenso wie Sarah noch nie einen Partner. Und noch etwas haben die ansonsten so gegensätzlichen Gesetzeshüterinnen gemeinsam - beide haben eine sehr eigenwillige Art, das Verbrechen zu bekämpfen. Bei ihrer Jagd nach dem russischen Drogenboss nimmt das Chaos seinen Lauf...